Il vero successo arriva  nel 1992 con "Maledetto il giorno che t'ho incontrato" di Carlo Verdone, seguito da una serie di film indovinati che la collocano di diritto fra le attrici italiane più preparate e ricercate dai registi, perfetta nel ruolo di ragazza nervosa, timida ed un po’ goffa che l’accompagnerà nel tempo.

Margherita Buy recita a fianco di  Diego Abatantuono, Silvio Orlando ed Angela Finocchiaro in “Arriva la bufera”, divide il set con  Raoul Bova in “Cominciò tutto per caso”.

 Il meglio di sé, Margherita Buy lo dà in “Cuori al verde” con Gene Gnocchi ed in “Fuori dal mondo” (1999), ambedue firmati da Giuseppe Piccioni, ma ha recitato dignitosissimi ruoli in film che hanno avuto successo relativo a fianco di professionisti notevoli  come Asia Argento, Claudio Amendola, Isabella Ferrari, Monica Bellucci e molti altri.

Continua la serie dei premi, nel 1999 le viene assegnato il David di Donatello

per il suo ruolo in "Fuori dal mondo" di Giuseppe Piccioni e nel 2001 un secondo Nastro d'argento per "Le fate ignoranti" di Ferzan Ozpetek.

Protagonista delle mini-serie TV "La vita che verrà" nel 1999 per la regia di Pasquale Pozzessere e "Incompreso"nel 2002 di Enrico Oldoini, Margherita Buy conferma la sua capacità di maturare per ruoli sempre più impegnativi e drammatici.

E' il caso del film “Il più bel giorno della mia vita” (1999), per la regia di Cristina Comencini, dove divide il set con altri grandi nomi del cinema italiano: Luigi Lo Cascio, Virna Lisi e Sandra Ceccarelli, aggiudicandosi un altro nastro d'argento come miglior attrice non protagonista a ex-aequo con le altre protagoniste femminili della pellicola e “Il siero della vanità”  di Alex Infascelli dove copre il ruolo di intrepida poliziotta, al fianco delle belle  Francesca Neri e Barbora Bobulova

La maternità non ha rallentato il ritmo di lavoro di Margherita Buy, che nel 2001 è diventata madre di Caterina, ma il pubblico italiano ha potuto vederla recitare sul set diretta da grandi registi in "Ma che colpa abbiamo noi" (2003) con  Verdone e Anita Caprioli, "Caterina va in città" (2003, Nastro d'Argento e David come miglior attrice non protagonista)con un cast d'eccezzione: Alice Teghil, Sergio Castellitto, Claudio Amendola, Flavio Bucci, Galatea Ranzi, Roberto Benigni, Maurizio Costanzo, Michele Placido e Giovanna Melandri .

Nel 2005 Margherita Buy vince nuovamente il David per  "Manuale d'amore" dove recita a fianco di Carlo Verdone, Luciana Littizzetto , Silvio Muccino e con Luca Zingaretti dà vita a "I giorni dell'abbandono"

"Il caimano" diretto nel 2006 da Nanni Moretti e interpretato dalla Buy con Silvio Orlando, ha riscosso notevoli consensi sia di pubblico che di critica

Con il suo aspetto per nulla mediterraneo, un poco fragile ed eterea, con il suo intenso ed appassionato lavoro, sta dando nuova vita al cinema italiano che finalmente sta riprendendosi dopo gli anni grigi.

Il natale del 1966 vede Margherita Buy nella divertente "Commediasexi" recitare accanto a Sergio Rubini,  Stefania Rocca e Michele Placido.
Le ultime apparizioni di Margherita Buy sono state in "Saturno contro" (2007) a fianco della brava cantante Ambra Angiolini, con Isabella Ferrari e Stefano Accorsi, cui seguirà la pellicola "Elsa" (2007) con Antonio Albanese e diretta da Silvio Soldini.